Sein Vater war Eberhard Etzel (1784–1840), Erbauer von Stuttgarts kunstvoller Neuen Weinsteige. Der Weg seines in Stuttgart geborenen Sohnes Karl war so gesehen vorgezeichnet. Ursprünglich, wie die aufgeweckten Knaben seiner Zeit im Württembergischen, für ein Theologiestudium vorgesehen, besuchte er das Seminar in Blaubeuren. Aber statt ins Tübinger Stift zu gehen, begann er ein Studium an der Stuttgarter Gewerbeschule (später TH) und hatte unter anderem Nikolaus Friedrich Thouret zum Lehrer. Daheim bildete ihn der Vater weiter, mittlerweile Ministerialreferent für das württembergische Straßen­, Brücken­ und Wasserbauwesen. Dazu besuchte Karl Etzel, dem bis zuletzt eine ungeheure Schaffenskraft nachgesagt wurde, die Stuttgarter Kunstschule mit solchem Erfolg, dass er auch Maler hätte werden können. Kaum älter als zwanzig wandte er sich nach Paris, wo er das Eisenbahnwesen kennenlernte. Wieder in der Heimat befasste er sich mit der „Notwendigkeit und Ausführbarkeit einer Eisenbahn durch Württemberg“ (1839). Indes, so sein Biograph August Wintterlin 1895, sei Württemberg für das neue Verkehrsmittel noch nicht reif gewesen. Etzel siedelte deshalb 1839 nach Wien über, wo er mit seinen berühmt gewordenen österreichischen Eisenbahnarbeiten begann.
Zurück in Württemberg wird er 1843 Oberbaurat, entwirft nun doch ein Schienennetz und übernimmt die Leitung der Nordbahn von Plochingen über Stuttgart in seine Heimatstadt Heilbronn. Er baut dafür 1848 das großartige Enzviadukt in Bietigheim und den noblen Alten Heilbronner Bahnhof im sogenannten Kameralamtsstil. Bald darauf aber ruft man ihn in die Schweiz, „ein willkommenes Wirkungsfeld für das Genie des Mannes, der seine Hauptstärke hatte in der Wahl der Tracen, im Vermeiden kostspieliger Kunstbauten und in der Anwendung der einfachsten Konstruktionssysteme“ (Wintterlin). Eigenschaften, die ihn dann auch wieder in Österreich wirksam werden ließen, etwa bei seinem Hauptwerk, der Brennerbahn.